Dans des circonstances mystérieuses, Fred Madison, saxophoniste, est accusé du meurtre de sa femme Renée. Si Lost Highway commence par une relecture formaliste du film noir hollywoodien, il n’emprunte ce chemin que pour mieux nous égarer vers les rivages de l’inconscient. Ce film-paradigme se pose comme une matrice inoubliable qui recèle autant les obsessions de son réalisateur que celles de son époque.