Hollywood, route de Mulholland Drive, Rita devient amnésique après un accident de voiture. Elle rencontre Betty Elms, une actrice en devenir qui vient juste de débarquer à Los Angeles. Aidée par celle-ci, Rita tente de retrouver la mémoire ainsi que son identité. David Lynch questionne le 7e art en filmant une Los Angeles labyrinthique et fantasmée, parsemée de visions dantesques et poétiques.